| 23 Oct 2021 | Málaga CF SAD | 20:30 | CD Lugo SAD | La Rosaleda |
| 22 Oct 2021 | SD Eibar SAD | 21:00 | FC Cartagena SAD | Estadio Municipal de Ipurua |
| 24 Oct 2021 | CD Mirandés SAD | 14:00 | UD Almería SAD | Estadio Municipal de Anduva |
| 25 Oct 2021 | Girona FC SAD | 21:00 | Real Zaragoza SAD | Estadi Montilivi |
| 24 Oct 2021 | SD Ponferradina SAD | 18:15 | Real Oviedo SAD | E.M. El Toralín |
| 23 Oct 2021 | UD Ibiza SAD | 16:00 | CF Fuenlabrada SAD | Estadi Municipal Can Misses |
| 23 Oct 2021 | Real Sporting de Gijón SAD | 18:15 | Real Valladolid CF SAD | El Molinón |
| 23 Oct 2021 | CD Leganés SAD | 21:00 | CD Tenerife SAD | Estadio Municipal de Butarque |
| 24 Oct 2021 | SD Amorebieta | 14:00 | Real Sociedad de Fútbol "B" | Lezama |
| 24 Oct 2021 | UD Las Palmas SAD | 21:00 | AD Alcorcón SAD | Estadio de Gran Canaria |
| 24 Oct 2021 | Burgos CF SAD | 18:15 | SD Huesca SAD | E.M. El Plantío |
